David Duchovny y Gillian Anderson interpretan a los agentes del FBI Fox Mulder y Dana Scully cuya tarea es la de investigar casos inexplicables, los llamados "Expedientes X". Fox Mulder estudió Psicología en la Universidad de Oxford y su motivación principal es la resolución del caso de secuestro de su hermana Samantha que fue abducida por los extraterrestres cuando él era un niño. Su obsesión por estos casos le ha hecho merecedor del apodo de Siniestro entre sus compañeros del FBI. Interpreta el rol del "creyente" en la serie. Su colega, Dana Scully es la “escéptica”, doctora en medicina forense; asignada en principio por sus superiores para refutar el trabajo poco convencional de Mulder y encontrar una explicación científica a sus enigmas, aunque más tarde acabaría confirmando la validez del trabajo de Mulder.
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